Erkrankte zeigen unterschiedliche Symptome in verschiedener Ausprägung. Die starke Erschöpfung kann physisch, psychisch oder gemischt auftreten. Die Mischform ist am häufigsten, die Symptome lassen sich jedoch kaum für alle Betroffenen generalisieren. Typisch für das CFS ist die ausbleibende Besserung der Symptome durch Erholung. Selbst ausreichend Schlaf bringt Betroffenen also keine Linderung der Müdigkeit. Je nachdem ob die Erschöpfung vor allem physisch oder psychisch ist, werden andere therapeutische Schwerpunkte gesetzt. Aktive Physiotherapie hilft beispielsweise nur, wenn eine vorwiegend physische Müdigkeit (körperliche Belastungsintoleranz) vorliegt. Paradoxerweise sind viele Patientinnen und Patienten vor dem CFS körperlich sehr aktiv. Ein plötzlicher Beginn der heftigen Müdigkeit ist also ebenfalls typisch. Nach diesem plötzlichen Beginn halten die Beschwerden oft lange an (mehr als 6 Monate). 

Chronische Müdigkeit kann auch im Rahmen von psychischen Erkrankungen auftreten. Diese Müdigkeit wird jedoch vom CFS abgegrenzt. Vor allem bei Depressionen und Angststörungen, welche oft mit einer ausgeprägten Antriebslosigkeit einhergehen, tritt chronische Müdigkeit häufig auf. Die psychische Komponente erschwert die Diagnose zusätzlich. Ist ein CFS vorhanden, löst dieses in der Regel einen hohen Leidensdruck aus und kann sekundär zu einer Depression führen. Die Depression kann aber auch zuerst aufgetreten sein und eine ausgeprägte chronische Müdigkeit auslösen – das wäre dann jedoch kein CFS, weil das CFS eine strikte Ausschlussdiagnose ist und nicht nur körperliche, sondern auch psychische Ursachen für die chronische Müdigkeit ausgeschlossen werden müssen.